Antibiyotikler (1)

Beta-laktmlar:

β-laktamazlar inhibitörleri

Penisilinler

Karbapenemler

• Örnekler

• IV imipenem ( cilastatin ile kombine )

• IV meropenem

• IV ertapenem

• IV doripenem

• Ertapenem; en uzun etkili karbapenem türevidir.

Özel özellikler

• İmipenem böbrek proksimal tübül hücresindeki dihidropeptidaz–1 enzimi tarafından parçalanır. İmipenemin parçalanmasını engellemek için; imipenem, dihidropeptidaz–1 enzimini inhibe eden silastatin ile kombine kullanılır.

• Meropenem dehidropeptidaz I'e karşı stabildir .

Klinik kullanım

• Önemli yan etkileri nedeniyle son çare ilaçlar (yalnızcayaşamı tehdit eden

• İçsel beta-laktamaz direncine sahip geniş spektrumlu antibiyotikler

• Gram pozitif koklar( doğal olarak dirençli olan MRSA ve Enterococcus faecalis ve Enterococcus faecium hariç )

• Pseudomonas aeruginosa dahil Gram-negatif çubuklar ( Pseudomonas'a karşı sınırlı aktiviteye sahip olan ertapenem hariç )

• Anaeroblar Pseudomonas'a en etkili doripenem

Yan etkiler

• Sekonder mantar enfeksiyonları

• SSS toksisitesi : Yüksek serum konsantrasyonlarında nöbet eşiğini düşürebilir

• En yüksek risk: imipenem

• En düşük risk: meropenem

• Gastrointestinal üzgün

• Döküntü

• Tromboflebit

Direnç mekanizması :

karbapenemaz tarafından inaktivasyon

• Bir tür β-laktamaz

• Karbapenemaz üreten Enterobacteriaceae (örn. E. coli , K. pneumoniae , K. aerogenes ) tarafından üretilir

---

Monobaktamlar -Aztreonam

Sefalosporinler

Glikopeptidler

• Örnekler

• Oral veya IV vankomisin , teikoplanin

• Topikal basitrasin

Etki mekanizması

• Hücre duvarı öncü peptidlerinin D - ala-D-ala terminalini bağlayın → hücre duvarı sentezinin inhibisyonu ( peptidoglikan oluşumu) → bakteriyel ölüm ( çoğu gram-pozitif bakteriye karşı bakterisidal etki )

• C. difficile'ye karşı bakteriyostatik

• SSS penetrasyonu : yalnızca meningeal damarların geçirgenliği arttığında (yani meningeal inflamasyonla)

• Eliminasyon yolu : renal ( glomerüler filtrasyon yoluyla )

Klinik kullanım :

özellikle çoklu ilaca dirençli organizmalara karşı etkilidir

• Yalnızca çok çeşitli gram-pozitif bakterilere karşı etkilidir

• MRSA

• S. epidermidis

• Enterokoklar ( vankomisin dirençli enterokoklar değilse)

• C. difficile (psödomembranöz kolite): ağızdan uygulanır

Yan etkiler

• İntravenöz uygulama

• Nefrotoksisite

• Ototoksisite /vestibüler toksisite

• Tromboflebit

• Vankomisin kızarma reaksiyonu : Vankomisininhızlı infüzyonunun neden olduğubiranafilaktoid reaksiyon

• Spesifik olmayan mast hücresi degranülasyonu → histaminin hızlı salınımı

• Belirtiler

• Deride yaygın kızarıklık ,esas olarak vücudun üst kısmında kaşıntı

• Kas spazmları ve sırt ve göğüste ağrı

• Olası hipotansiyon ve dispne

• İnfüzyon hızının yavaşlatılması ve antihistaminiklerle ön tedavi uygulanmasıyla önlenebilir.

• DRESS sendromu 

• Nötropeni 

• Tat alma bozukluğu ve gastrointestinal yan etkiler (örneğin bulantı , kusma , karın ağrısı )

• Oral uygulama: ağırlıklı olarak tat alma bozukluğu ve gastrointestinal yan etkiler

Kontrendikasyonlar :

• Hamile kadınlarda kullanımı yalnızca yararların risklerden daha ağır olması durumunda düşünülmelidir.

Direnç mekanizmaları

• D-Ala-D- Ala amino asidinin D-Ala-D- Lac'a modifikasyonu : esas olarak Enterococcus'ta meydana gelir (örneğin, E. faecium , daha az E. faecalis'te )

• Beta-laktamaza dirençli

Vankomisinin yan etkileri Tromboflebit , O totoksisite, Ne efrotoksisite , vankomisin kızarma reaksiyonu ve DRESS sendromudur

---

Epoksitler

• Örnekler: oral ve IV Fosfomisin

Etki mekanizması:

enolpiruvat transferazı (MurA) inhibe eder → N-asetilmuramik asit oluşumu olmaz (bakteriyel hücre duvarının bir bileşeni ) → hücre duvarı sentezinin inhibisyonu → hücre ölümü ( bakterisidal etki )

• Eliminasyon yolu : renal

Klinik kullanım:

Komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonu olan kadınlar (örn. E. coli veya E. faecalis'e bağlı sistit )

• 
  

Yan etkiler

• Hafif elektrolit dengesizlikleri (örneğin hipernatremi , hipokalemi )

• İshal

Kontrendikasyonlar : aşırı duyarlılık

• Direnç mekanizmaları : MurA mutasyonları

Lipopeptitler

Polimiksinler

• Örnekler

• IV veya IM polimiksin B

• IV veya IM polimiksin E ( kolistin )

Etki mekanizması

• Gram-negatif bakterilerin sitoplazmik membranındaki fosfolipitlere bağlanan katyonik bir deterjan ( polipeptit ) molekülü → membran geçirgenliğinde artış → hücre içeriğinin sızması → hücre ölümü ( bakterisidal etki )

• Endotoksinlere bağlanır ve bunları etkisiz hale getirir

• SSS penetrasyonu : zayıf

• Eliminasyon yolu : çoğunlukla renal

Klinik kullanım :

Çoklu ilaca dirençli gram-negatif bakterilerin neden olduğu ciddi enfeksiyonlar

• Yalnızca P. aeruginosa , K. pneumoniae , E. coli , Acinetobacter baumannii ve Enterobacteriaceae spp. dahil olmak üzere gram negatif bakterilere karşı etkilidir .

• Gram pozitif bakterilere karşı etkili değildir

• Topikal antibiyotikler: üçlü antibiyotik merhemYüzeysel cilt enfeksiyonları için ( bacitracin , neomisin ve polimiksin B )

• Yoğun bakım enfeksiyonlarını önlemek amacıyla bağırsağı dezenfekte etmek için oral polimiksin B kullanılabilir.

Yan etkiler

• Nefrotoksisite

• Nörotoksisite( örn. parestezi , halsizlik, konuşma bozuklukları , nöromüsküler blokaj)

• Ürtiker , eozinofili ve/veya anafilaktoid reaksiyonlar

• Solunum yetmezliği

Kontrendikasyonlar :

• Polimiksinlere karşı aşırı duyarlılık

• Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım

---

Aminoglikozidler

• Örnekler

• IV veya IM gentamisin

• IV veya IM amikasin

• IV veya IM tobramisin

• IV veya IM streptomisin

• Oral neomisin

• Kapreomisin

• Kanamisin

Etki mekanizması

• Bakteriyel ribozomun 30S alt birimine bağlanma → başlatma kompleksinin geri döndürülemez inhibisyonu → bakteriyel protein sentezinin inhibisyonu → hücre ölümü ( bakterisidal etki )

• mRNA'nın yanlış okunması

• Translokasyonun tıkanması

• β-laktam antibiyotiklerle birleştirildiğinde sinerjistik etki :β -laktamlar hücre duvarıinhibe eder→aminoglikozidilaçların sitoplazmayagirişini kolaylaştırır

• SSS penetrasyonu : zayıf

• Eliminasyon yolu : renal ( glomerüler filtrasyon yoluyla )

Klinik kullanım

 Neomisin : En ototoksik, en nefrotoksik ve en fazla nöromusküler blokaj yapandır.

• Şiddetli gram negatif çubuk enfeksiyonları

• Anaeroblara karşı etkili değildir ( aminoglikozitler hücreler tarafından emilmek için oksijene ihtiyaç duyar)

• Sistemik olarak emilmeyen neomisin , bağırsağı bağırsak ameliyatına hazırlamak için ağızdan uygulanır .

• Streptomisin, Mycobacterium tuberculosis ve M. avium-intra Cellulare için ikinci basamak tedaviolarak kullanılır

Yan etkiler

• Nefrotoksisite

• Ototoksisite ve vestibülotoksisite ( loop diüretikleri ile eş zamanlı kullanıldığında ototoksisite riski daha yüksektir ) sonucunda:

• Kulak çınlaması

• Ataksi

• Baş dönmesi

• Nöromüsküler blokaj

• Teratojenisite

Kontrendikasyonlar

• Miyastenia gravis

• Botulizm

• Gebelik

• Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım

Direnç mekanizmaları : salgılanan bakteriyel transferaz enzimleri tarafından asetilasyon , fosforilasyon ve/veya adenilasyon yoluyla inaktivasyon

Tetrasiklinler

• Örnekler

• Oral veya IV minosiklin

• Oral veya IV tetrasiklin

• Oral doksisiklin

• Oral demeklosiklin

Etki mekanizması :

30S alt biriminin bağlanması → aminoasil-tRNA'nın ribozom alıcı bölgesine bağlanması bloke edilir → bakteriyel protein sentezinin inhibisyonu ( bakteriostatik etki )

• SSS penetrasyonu : zayıf

• Eliminasyon yolu

• böbrek

• Doksisiklin : yalnızca gastrointestinal eliminasyon ( böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendike olmayantek tetrasiklin doksisiklindir )

Klinik kullanım

• Hücre duvarı olmayan bakteriler (örneğin, Mycoplasma pneumoniae , Ureaplasma )

• Rickettsia , Chlamydia veya Anaplasma gibi hücre içi bakteriler ( tetrasiklinler hücre içinde birikir ve bu nedenle hücre içi patojenlere karşı etkilidir )

• Borrelia burgdorferi

• Diğer: Ehrlichia , Vibrio cholerae , Francisella tularensis

• Cutibacterium akneleri ( akne tedavisinde topikal tetrasiklin kullanılır )

• Topluluk kökenli MRSA ( doksisiklin )

Dikkat edilmesi gerekenler

• Oral tetrasiklinler büyük miktarda Ca içeren maddelerle alınmamalıdır.2+, Mg2 + veya Fe2 + (örn. sırasıyla süt, antasitler , demir takviyeleri) çünkü iki değerlikli katyonlar tetrasiklinlerin bağırsaktan emilimini engeller .

• CNS penetrasyonu sınırlıdır

Yan etkiler

• Hepatotoksisite

• Kemiklerde ve dişlerde birikim h → kemik büyümesinin engellenmesi (çocuklarda) ve dişlerin renginin değişmesi

• Mukoza zarlarında hasar (örn. özofajit , gastrointestinal rahatsızlık )

• Işığa duyarlılık : cilttekiilaç veya metabolitUV radyasyonunuemerfotokimyasalreaksiyon → serbest radikallerin oluşumu→hücreselbileşenlerde hasar →iltihaplanma ( güneş yanığı benzeri)

• Bozulmuş tetrasiklinler Fanconi sendromuyla ilişkilidir .

• Nadiren: psödotümör serebri

Kontrendikasyonlar

• 8 yaş altı çocuklar ( doksisiklinhariç)

• Hamile kadın

• Emziren kadınlar

• Böbrek yetmezliği olan hastalar ( doksisiklin hariç )

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım

• Direnç mekanizmaları : Plazmid kodlu taşıma pompaları bakteri hücresinden dışarı akışı arttırır ve tetrasiklinlerin alımını azaltır .

Dişlerde renk değişikliği tetrasiklinlerin bir yan etkisidir

---

Glisilsiklinler

Tigesiklin

Etki mekanizması

• Tetrasiklin türevi

• 30S alt birimine bağlan → amino - asil tRNA'nın ribozomal A bölgesine girişinin bloke edilmesi → protein sentezinin inhibisyonu ( bakteriyostatik etki )

• SSS penetrasyonu : zayıf

• Eliminasyon yolu : Çoğunlukla safra yolu ile

Klinik kullanım

• Gram-pozitif aeroblar ( S. viridans veyaEnterococci'yekarşı etkili değildirMSSA'yakarşısınırlıetkinlik)

• MRSA

• VRE

• Anaeroblar (geniş spektrum)

• Gram-negatif aeroblara karşı kısmen etkilidir ( Proteus türlerine karşı etkisi yoktur )

• Gram-aracı bakteriler: Borrelia , Mycoplasma , Rickettsia , Chlamydia 

• İyi yumuşak doku penetrasyonu: derin doku enfeksiyonlarının tedavisinde etkilidir

• Glisilsiklinler süt, antasitler veya demir takviyeleri ile birlikte alınmamalıdır çünkü iki değerli katyonlar bağırsaklarda glisilsiklinlerin emilimini engeller .

Yan etkiler 

• GI rahatsızlığı ( mide bulantısı , kusma )

• Hepatotoksisite

• Kemiklerde ve dişlerde birikim

• Işığa duyarlılık

Kontrendikasyonlar

• 8 yaşaltı çocuklar

• Hamile kadın

• Emziren kadınlar

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım

---

Makrolidler

• Oral veya IV: eritromisin , Azitromisin , Klaritromisin

• Ağızdan: Roksitromisin

Etki mekanizması :

50S alt biriminin 23S ribozomal RNA molekülüne bağlanma → translokasyonun bloke edilmesi → bakteriyel protein sentezinin inhibisyonu ( bakteriostatik etki )

• SSS penetrasyonu : zayıf

Eliminasyon yolu : safra yoluyla

Klinik kullanım

• Aşağıdakilerden kaynaklanan atipik pnömoni :

• Mikoplazma pnömonisi

• Legionella pnömofila

• Chlamydophila pneumoniae

• Bordetella boğmaca

• Chlamydia'nın neden olduğu CYBE'ler

• Gram-pozitif koklar, özellikle penisilin alerjisi olan hastalarda streptokok enfeksiyonununtedavisi için)

• Neisseria spp.

• N. meningitidis için ikinci basamak profilaksi

• N. gonorrhoeae ( azitromisin ) için seftriakson ile ikili tedavi

• Mycobacterium avium

• Profilaksi: azitromisin

• Tedavi: azitromisin , klaritromisin

• H. pylori (klaritromisinüçlü tedavinin bir parçasıdır)

• Ureaplasma urealyticum

• Babesia spp. ( azitromisin atovakuon ile kombinasyon halinde)

Yan etkiler

• Artan bağırsak hareketliliği →

• QT aralığı uzaması , aritmi

• Akut kolestatik hepatit

• Eozinofili

• Döküntü

• 6 haftaya kadar bebeklerde hipertrofik pilor stenozu ( eritromisin ve azitromisin ) riskinde artış

İlaç etkileşimleri

• Eritromisin oral antikoagülanların (örneğin warfarin ) etkisini arttırır .

• Eritromisin ve klaritromisinTeofilin serum konsantrasyonlarında artış

• CYP3A4 inhibisyonu ( sitokrom P450 inhibitörleri )

• Özel hususlar

• Tüm makrolidlerin ( azitromisin hariç ) yarı ömrü kısadır .

Eritromisin, GI motilitesini arttırdığı için gastroparezi tedavisinde endikasyon dışı kullanılır .

Kontrendikasyonlar

• Eritromisin estolat ve klaritromisin hamile kadınlarda kontrendikedir (fetus için potansiyel olarak tehlikelidir )

• Gebe kadınlarda ilk trimesterde eritromisin estolat kullanımı , kadınlarda karaciğer yetmezliği riskinin artmasıyla ilişkilidir.

• Eritromisinin diğer tüm formları (örneğin, etil süksinat , stearat, vb.) güvenle kullanılabilir.

Azitromisin ve klaritromisin karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir ( eritromisin dikkatli kullanılmalıdır).

• Bu popülasyonda güvenliliği belirlenmediğinden, 12 yaşın altındaki çocuklarda eritromisinin kullanımını yalnızca yararları risklerden ağır basıyorsa düşünün .

• 6 aydan küçük çocuklarda klaritromisin ve azitromisinin kullanımını yalnızca yararları risklerden ağır basıyorsa düşünün; çünkü bu popülasyonda güvenliliği belirlenmemiştir.

• Emziren kadınlarda dikkatli kullanım

• Böbrek yetmezliği olan hastalarda klaritromisinin dikkatli kullanımı

Direnç mekanizmaları : 23S rRNA'nın bağlanma bölgesinin metilasyonu, makrolidin rRNA'ya bağlanmasını önler

---

---

Streptogramin

IV kinupristin-dalfopristin

Etki mekanizması

• Sinerjistik etki

• Dalfopristin

• Protein sentezinin erken fazını inhibe eder

• 50S alt biriminin 23S kısmına bağlanır → konformasyon değişikliği → kinupristin bağlanmasının artması

• Peptidil transferazı inhibe eder

• kinupristin

• Protein sentezinin geç fazını inhibe eder

• 50S alt birimine bağlanır → polipeptidin uzaması önlenir → eksik zincirlerin salınması

• Ayrı kullanıldığında bakteriyostatik , ancak kombinasyon halinde kullanıldığında bakterisidaldır

• Eliminasyon yolu : safra yoluyla ve böbrek yoluyla

Klinik kullanım

• Aşağıdakilerle birlikte cilt ve cilt yapısı enfeksiyonu:

• S. aureus (metisiline duyarlıve dirençli)

• S. pyogenes

• Vankomisine dirençli E. faecium

• E. faecalis'e karşı etkili değildir

• Özel hususlar : CYP3A4'ü inhibe eder

Yan etkiler

• Bulantı kusma​

• İshal

• Baş ağrısı

• Artralji , miyalji

• Tromboflebit

• Döküntü, kaşıntı

• Psödomembranöz kolit

Kontrendikasyonlar :

aşağıdaki popülasyonlarda kullanımı yalnızca faydaların risklerden daha ağır basması durumunda düşünün, çünkü bu popülasyonlarda güvenlik henüz belirlenmemiştir

• Hamile ve/veya emziren kadınlar

• 16 yaş altı çocuklar

Direnç mekanizmaları

• Bakteriyel ribozom bağlanma bölgesinin modifikasyonu

• Enzim aracılı metilasyon

• Akış pompaları

---

Oksazolidinolonlar

• Örnekler : linezolid

Etki mekanizması

• Bakteriyel ribozomun 50S alt birimine ( 23S RNA ) bağlanır → başlangıç ​​kompleksi oluşumunun inhibisyonu → bakteriyel protein sentezinin inhibisyonu ( bakteriostatik etki )

• Seçici olmayan monoamin oksidaz inhibisyonu ( MAOI )

• Streptokoklara karşı bakterisidal

• SSS penetrasyonu : iyi

• Eliminasyon yolu : hepatik metabolizma sonrasında hem safra yolu ile hem de renal eliminasyon

• Klinik kullanım : çoklu ilaca dirençli gram pozitif bakteriler ( VRE , MRSA )

Yan etkiler

• GI üzgün

• Kemik iliği baskılanmasına bağlı pansitopeni (özellikle trombositopeni )

• Periferik nöropati

• Serotonin sendromu :Linezolid,serotoningibinörotransmitterlerinparçalanmasından sorumlu olanmonoamin oksidazıkısmen inhibe eder.

Kontrendikasyonlar

• MAOI'ler ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri ( SSRI'lar ) ile eş zamanlı kullanım

• Bu popülasyonda güvenliği henüz belirlenmediğinden, hamile kadınlarda yalnızca faydalar risklerden daha ağır basıyorsa kullanmayı düşünün.

Direnç mekanizması :

23S rRNA'nın nokta mutasyonu

---

Amfenikoller

• Örnekler : kloramfenikol

Etki mekanizması :

50S alt ünitesine bağlanma → peptidiltransferazın blokajı → bakteriyel protein sentezinin inhibisyonu ( bakteriostatik etki )

• SSS penetrasyonu : iyi

• Eliminasyon yolu : Hepatik metabolizma sonrasında renal eliminasyon

Klinik kullanım

• H. influenzae , N. meningitidis ve/veya S. pneumonia'nın neden olduğu menenjit

• Rickettsia enfeksiyonları (örneğin, Rickettsia rickettsii'nin neden olduğu Rocky Mountain benekli ateşi )

• Sitokrom P450 izoformları CYP2C19 ve CYP3A4 üzerinde güçlü inhibitör etki

• Olumsuz etkiler nedeniyle ABD'de nadir

• Düşük ilaç maliyetleri nedeniyle en yaygın olarak kaynak kısıtlı ülkelerde kullanılır

Yan etkiler

• Doza bağlı kemik iliği baskılanması: aplastik anemi ,lökopenive/veyatrombositopeni

• Gri bebek sendromu

• UDP- glukuroniltransferazın gelişimsel eksikliği nedeniyle esas olarak prematüre bebeklerde görülür.

• Semptomlar: siyanoz , kusma , gevşeklik, hipotermi , şok

Kontrendikasyonlar

• Bebeklik

• Gebelik

• Böbrek ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanım

Direnç mekanizmaları :

plazmit kodlu asetiltransferaz yoluyla ilacın inaktivasyonu

---

Kaynakça

• Kohanski, M. A., Dwyer, D. J., Hayete, B., et al. (2008). "A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics." Cell, 130(4), 797-810.

  • Link

• Bush, K., & Jacoby, G. A. (2010). "Updated functional classification of beta-lactamases." Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3), 969-976.

  • Link

• Papp-Wallace, K. S., Endimiani, A., Taracila, M. A., & Bonomo, R. A. (2011). "Carbapenems: a review of their use in bacterial infections." Clinical Microbiology Reviews, 24(4), 665-683.

  • Link

• Livermore, D. M. (2007). "The impact of antibiotic resistance on the treatment of bacterial infections." Nature Reviews Microbiology, 5(12), 882-887.

  • Link

• Tamma, P. D., Aucott, J. N., & N. D. (2014). "Beta-lactam antibiotics: a review of their clinical efficacy and safety." Journal of Clinical Medicine, 3(2), 214-238.

  • Link